Équipe Obino

Lymphocytes B et Biologie Cutanée

La fibrose cutanée est une complication majeure de nombreuses maladies dermatologiques inflammatoires chroniques, ainsi que de pathologies associées au vieillissement. Elle se caractérise par une accumulation excessive de matrice extracellulaire, en particulier de collagène, produite par des fibroblastes pathologiquement activés. Cette production aberrante entraîne une rigidification progressive de la peau et une altération durable de sa fonction. En l’absence de traitements curatifs efficaces, la fibrose cutanée constitue aujourd’hui un défi clinique majeur et une source importante de diminution de la qualité de vie des patients.

Les mécanismes à l’origine de la fibrose cutanée sont complexes et reposent sur un dialogue étroit entre les cellules du système immunitaire et les cellules structurales de la peau, notamment les macrophages et les fibroblastes. Des travaux récents ont mis en évidence une contribution jusqu’alors sous-estimée des lymphocytes B dans le développement et le maintien du processus fibrotique. Toutefois, les bases cellulaires et moléculaires du dialogue entre lymphocytes B, macrophages et fibroblastes au sein du tissu cutané restent encore largement méconnues, ce qui limite l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans ce contexte, notre équipe développe un programme de recherche structuré autour de trois objectifs complémentaires :

• Caractériser les sous-populations de cellules immunitaires présentes dans la peau fibrotique, en particulier les lymphocytes B et les macrophages, afin d’identifier les sous-populations impliquées dans la fibrose ;
• Décrypter les interactions cellulaires et moléculaires entre lymphocytes B, macrophages et fibroblastes, ainsi que les voies de signalisation dérégulées au cours de la fibrose cutanée ;
• Développer des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant spécifiquement ce dialogue intercellulaire pathologique, dans le but de réduire l’inflammation cutanée et de limiter la progression des lésions fibrotiques

Les dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI) de la jonction dermo-épidermique constituent un groupe hétérogène de maladies auto-immunes rares affectant la peau et/ou les muqueuses. Elles incluent notamment la pemphigoïde bulleuse, la pemphigoïde des muqueuses et l’épidermolyse bulleuse acquise. Ces pathologies sont caractérisées par la production d’auto-anticorps pathogènes dirigés contre des composants essentiels de la jonction dermo-épidermique (BP180, BP230, collagène VII), entraînant une perte d’adhérence entre l’épiderme et le derme, responsable de la formation de bulles et de lésions cutanées.

Si le rôle central des auto-anticorps dans la pathogenèse de la maladie est bien établi, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’inflammation chronique et des lésions tissulaires restent encore imparfaitement compris. Les stratégies thérapeutiques actuelles — incluant les corticoïdes topiques, les traitements ciblant les lymphocytes B (Rituximab), la voie Th2 (Dupilumab) ou les IgE (Omalizumab) — présentent une efficacité variable et sont souvent limitées par des effets indésirables, une tolérance incomplète ou des rechutes à l’arrêt du traitement. Cette variabilité des réponses thérapeutiques suggère l’existence de mécanismes pathogéniques distincts selon les patients et/ou les sous-types de DBAI jonctionnelles.

Dans ce contexte, une compréhension approfondie des interactions entre les cellules immunitaires — en particulier les cellules productrices d’auto-anticorps —, les cellules épithéliales et les cellules stromales, à l’échelle du tissu, apparaît essentielle pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer des approches plus efficaces, plus sûres et durables.

Notre équipe développe ses travaux autour de trois objectifs majeurs :

• Cartographier le paysage immuno-inflammatoire et les réseaux de communication intercellulaire propres aux différents sous-types de DBAI jonctionnelles ;
• Définir le rôle des lymphocytes B auto-réactifs dans la physiopathologie de la pemphigoïde bulleuse au-delà de la production des auto-anticorps ;
• Évaluer le potentiel thérapeutique d’un ciblage spécifique des lymphocytes B auto-réactifs, comme stratégie thérapeutique innovante.

Bien que présents en faible nombre, nos travaux, ainsi que ceux d’autres équipes, ont mis en évidence l’existence de plusieurs sous-populations de lymphocytes B dans la peau saine. Celles-ci incluent à la fois des lymphocytes B conventionnels (B2) et des lymphocytes B de type inné (B1a/b). La coexistence de ces différentes populations au sein du tissu cutané soulève des questions fondamentales sur les mécanismes spatio-temporels qui régissent leur recrutement et leur maintien local, ainsi que sur leur rôle respectif dans le maintien ou la restauration de l’homéostasie cutanée.

Pour répondre à ces questions, notre équipe s’attache à décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent l’émergence des lymphocytes B1 et leur adressage vers la peau au cours du développement. Pour ce faire, nous combinons des approches de traçage du devenir cellulaire (fate mapping / lineage tracing) à des stratégies de modulation fonctionnelle in vivo, permettant de suivre et de manipuler ces populations dans leur environnement physiologique.

En parallèle, nous étudions la contribution fonctionnelle respective des lymphocytes B2 et des lymphocytes B1a/b dans le maintien de l’homéostasie cutanée, aussi bien en conditions physiologiques que dans le contexte du vieillissement. Ces travaux reposent notamment sur l’utilisation de modèles murins transgéniques sélectivement dépourvus de certaines sous-populations de lymphocytes B, offrant ainsi une compréhension intégrée du rôle de ces cellules dans la biologie cutanée.

• Rôle des lymphocytes B et plasmocytes dans la physiopathologie de l’Hidradénite suppurée Laure GUENIN-MACÉ, Institut Pasteur, Paris (https://research.pasteur.fr/fr/team/meta-organism/)
• Rôle du facteur de transcription Ets1 dans le développement des lymphocytes B Jean-Christophe BORIES, IRSL, Paris (se rendre sur la page d’équipe)
• Manifestations cutanées dans le syndrome WHIM Karl BALABANIAN et Marion ESPÉLI, IRSL, Paris (se rendre sur la page d’équipe)