Équipe FABRE & LESAGE
Biologie de l’Instabilité des Génomes (GeBi)En apprendre plus sur l'équipe
La génomique a révolutionné notre compréhension du vivant : vingt ans de séquençage haut débit ont révélé non seulement la séquence primaire des génomes, mais aussi leur organisation spatiale en 3D au sein de la cellule. Ces avancées ont mis en lumière une réalité fascinante : les chromosomes eucaryotes abritent une multitude d’éléments transposables — des séquences d’ADN mobiles, répétées et dispersées — et leur organisation dans le noyau n’a rien d’aléatoire.
Notre recherche explore un lien clé : comment l’architecture 3D de la chromatine et les éléments transposables interagissent pour préserver l’intégrité du génome et réguler son expression. En utilisant la levure Saccharomyces cerevisiae comme modèle, nous cherchons à élucider les mécanismes conservés qui lient ces deux piliers de l’homéostasie génomique.
Axes explorés
Axe 1 : Dommage à l’ADN : Interaction entre séquences répétées et organisation du génome dans la (in)stabilité génomique
Les cassures double brin représentent les dommages de l’ADN les plus graves pour la cellule. Non réparées, elles peuvent provoquer des anomalies chromosomiques comme l’aneuploïdie, des mutations génétiques, voire la mort cellulaire. La recombinaison homologue est l’un des mécanismes universels permettant de corriger ces lésions. Elle utilise une molécule d’ADN intacte comme matrice pour restaurer l’intégrité du génome. La première phase de ce processus repose sur la recherche d’homologie et l’invasion du brin d’ADN, une étape catalysée par le complexe protéique Rad51. Cependant, la complexité de cette étape initiale est accrue par l’organisation spatiale des chromosomes dans le noyau, ainsi que par la présence de séquences répétées, telles que l’ADN satellite en tandem, l’ADN télomérique ou les éléments transposables. Ces caractéristiques compliquent la compréhension de cette étape essentielle de la réparation des cassures double brin.
Notre objectif est de déterminer comment l’organisation des chromosomes influence la recherche d’homologie lors de la réparation d’une cassure double brin au sein de séquences uniques et répétées comme les rétrotansposons Ty2 et les séquences télomériques. Cet axe repose sur de la microscopie temporelle sur cellules vivantes combinée à des approches de biologie moléculaire et cellulaire.
Axe 2 : Rétrotransposon Ty1 etstabilité génomique : Rôle des protéines liant l’ARN Ty1 dans le contrôle de la rétrotransposition
La contribution des éléments transposables de type rétrotransposon au développement de cancers est généralement associée à leur pouvoir mutagène et leur capacité à déréguler l’expression des gènes. Cependant, des études récentes révèlent que les étapes intermédiaires de la rétrotransposition peuvent également avoir des effets significatifs sur la santé, soulignant l’importance de comprendre la régulation de toutes les étapes de la réplication des rétrotransposons. L’ARN des rétrotransposons est essentiel à leur réplication (matrice pour la traduction et la transcription inverse). Ses propriétés ainsi que ses interactions avec les protéines cellulaires restent mal comprises.
Notre objectif est de caractériser les ribonucléoparticules (RNP) des rétrotransposons, en utilisant le rétrotransposon Ty1 de S. cerevisiae comme modèle. Ces protéines pourraient réguler le devenir des ARN rétrotransposons, moduler la rétrotransposition, et contribuer à la protection du génome. Cet axe repose sur la mise au point d’une approches protéomique innovante combinée à des approches de biologie moléculaire et cellulaire.
Axe 3 : Mécanismes d’intégration du rétrotransposon Ty1 : rôle de l’organisation du génome et de la chromatine
Les rétrotransposons, comme Ty1 chez la levure, sont des éléments mobiles majeurs des génomes eucaryotes. Leur intégration dans l’ADN dépend d’un environnement chromatinien complexe, où l’accessibilité est régulée par des protéines de liaison à l’ADN, des remodeleurs de chromatine et des modifications d’histones. Cependant, les mécanismes précis guidant leur intégration restent mal compris.
Précédemment, nous avons démontré que Ty1 s’intègre préférentiellement en amont des gènes transcrits par l’ARN polymérase III (Pol III), grâce à une interaction entre son intégrase (IN1) et la Pol III (Bridier-Nahmias, Science 2015 ; Asif-Laidin EMBOj 2020). En présence de l’intégrase, la Pol III adopte une conformation distincte, prolongeant son temps de résidence sur la chromatine et favorisant l’intégration de Ty1 en amont des gènes transcrits par la Pol III (Nguyen, Nature Communications, 2023). Si l’interaction avec la Pol III est abolie, Ty1 cible les subtélomères, suggérant un rôle des cofacteurs locaux ou des marques chromatiniennes dans ce processus.
L’enjeu de cet axe est de comprendre comment la dynamique de la chromatine et l’organisation du génome guident l’intégration des rétrotransposons, un modèle pour les rétrovirus. Pour identifier les interactions entre IN1, ses cofacteurs et la chromatine, essentielles à une intégration réussie,nous combinons plusieurs approches incluant la biologie moléculaire et structurale, lagénétique et la génomique.
Membres de l'équipe
Alumni de l'équipe
Adeline VEILLET
Post doctorante (actuellement Ingénieure de Recherche chez DNA Script)
Alessia ZAMBORLINI
MdC (actuellement Professeur – Paris Sud)
Alexa TAMBON
PhD, doctorante (actuellement cheffe de projet à l’EFREI)
Alice BRION
IE CDD (actuellement Ingénieure de Recherche CNRS, MNHN)
Amandine Bonnet
Postdoctorante (actuellement Ingénieure-chercheuse CEA, Fontenay-aux-Roses)
Amna LAIDIN
Postdoctorante (actuellement Postdoc aux Cordeliers, Paris)
Ana RIVAROLA
Post Doctorante (actuellement Professeur, Asunción, Paraguay)
Anastasia BARKOVA
PhD, doctorante (actuellement Ingénieure Data et IA chez Hymaïa)
Annia CARRE SIMONS
PhD, doctorante (actuellement post doc NYU, New York, USA)
Antoine BRIDIER-NAHMIAS
PhD, MdC à Université Paris Cité
Antoine CANAT
PhD, doctorant (actuellement Postdoc à Munich, Allemagne)
Arthur CORMIER
IE CDD (actuellement technicien supérieur à Cellprothera)
Audrey COORNAERT
Postdoctorante (actuellement Responsable Valorisation et Partenariats pour l’Université de technologie de Compiègne)
Baptiste ODIC
IE CDD (actuellement Chargé d’études CDI à l’Institut Gustave-Roussy, Villejuif)
Camille GRISON (PARPAILLON)
IE CDD (actuellement Software engineer à Capgemini)
Carole CHAPUT
Licence 3 en apprentissage (actuellement Postdoc à Tampere University, Finlande)
Charlotte MARTINAT
PhD, doctorante (actuellement IR, Pôle de Médecine Diagnostique et Théranostique de l’Ensemble Hospitalier, Institut Curie)
Éléonore BIRGY
IE CDD (actuellement Ingénieure en Bioinformatique au CHU de Nice)
Étienne ALMAYRAC
PhD, doctorant (actuellement homologateur applications chez ATOS)
Fabiola GARCIA-FERNANDEZ
PhD, doctorante (actuellement Postdoc, Institut de Biologie Paris Seine)
Florian SUTZ
IE CDD (actuellement Ingénieur chez Sanofi)
Hélène SERVAS
IE CDD (actuellement Attachée de Recherche Clinique chez PPD)
Imen LASSADI
Postdoc (actuellement Research associate à l’université de Cambridge, UK)
Joëlle TOBALY-TAPIERO
CR CNRS (retraitée)
Julie RENARD
IE CDD (actuellement IE à l’Hôpital St Louis)
Maya SPICHAL
PhD, doctorante (actuellement Research associate à UMass Medical school, USA)
Noé PALMIC
Technicien (actuellement Technicien à Tours)
Pierre THERIZOLS
CRCN CNRS (actuellement Epigénétique et Destin Cellulaire, Paris)
Rachid MENOUNI
Post-Doctorant (actuellement Enseignant en biotechnologie)
Renaud BATRIN
Assistant Ingénieur CNRS (actuellement IE CNRS Orléans)
Sébastien HERBERT
PhD, doctorant (actuellement IR à l’Institut Pasteur)
Seed MIHIC
Postdoctorante (actuellement Project manager chez Orphanet)
Yasmine KHALIL
IE CDD (actuellement Ingénieure développement chez Kickmaker)
Zacchari BEN MERIEM
PhD, doctorant (actuellement Ingénieur CRCT, Toulouse)
Publications
2025 BioRXiv
Microtubule-dependent regulation of chromatin dynamics by the Smc5/6 complex
Ànnia Carré-Simon, Cecilia Martuzzi, Sarah Isler, Renaud Batrin, Henrik Dahl Pinholt, Timothy Földes, Guillaume Laflamme, Maria Barbi, Leonid Mirny, Damien D’Amours, Emmanuelle Fabre
Consulter2023 J Cell Sci.
DAXX safeguards heterochromatin formation in embryonic stem cells
Antoine Canat, Adeline Veillet, Renaud Batrin, Clara Dubourg, Priscillia Lhoumaud, Pol Arnau-Romero, Maxim V C Greenberg, Frédéric Bonhomme, Paola B Arimondo, Robert Illingworth, Emmanuelle Fabre, Pierre Therizols
Consulter2023 Nature Communications
Structural basis of Ty1 integrase tethering to RNA polymerase III for targeted retrotransposon integration
Phong Quoc Nguyen, Sonia Huecas, Amna Asif-Laidin, Adrián Plaza-Pegueroles, Beatrice Capuzzi, Noé Palmic, Christine Conesa, Joël Acker, Juan Reguera, Pascale Lesage & Carlos Fernández-Tornero
Consulter2023 Nature Communications
Exploration of nuclear body-enhanced sumoylation reveals that PML represses 2-cell features of embryonic stem cells
Sarah Tessier, Omar Ferhi, Marie-Claude Geoffroy, Román González-Prieto, Antoine Canat, Samuel Quentin, Marika Pla, Michiko Niwa-Kawakita, Pierre Bercier, Domitille Rérolle, Marilyn Tirard, Pierre Therizols, Emmanuelle Fabre, Alfred C. O. Vertegaal, Hugues de Thé & Valérie Lallemand-Breitenbach
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