Équipe BENAJIBA & LOBRY
Identification et ciblage des régulateurs extrinsèques et épigénétiques des hémopathies myéloïdes (ITERM)En apprendre plus sur l'équipe
Les néoplasies myéloïdes émergent de l’accumulation de mutations somatiques au sein des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques. La présence de ces mutations peut conduire à des états pré-leucémiques, tels que les néoplasies myéloprolifératives (NMP) ou les syndromes myélodysplasiques (SMD), susceptibles d’évoluer en leucémie aiguë myéloïde (LAM) de mauvais pronostic. La LAM peut également apparaître de novo, en l’absence de trouble hématologique préexistant. Représentant environ 25 000 nouveaux cas annuels en Europe, la LAM est la leucémie aiguë la plus fréquente chez l’adulte. Malgré des avancées majeures dans la compréhension de sa pathogenèse, les progrès thérapeutiques stagnent, avec une survie globale à 5 ans restant inférieure à 25 %.
La modulation épigénétique et les signaux extrinsèques — tels que le microenvironnement, l’exposition aux traitements ou le sepsis — jouent un rôle déterminant dans l’avantage clonal au sein de la moelle osseuse, définissant ainsi des voies d’oncogenèse myéloïde encore mal comprises. L’objectif central de notre équipe est de comprendre comment les dérégulations épigénétiques et du microenvironnement sont impliquées dans l’ontogénie et la progression de la LAM. En utilisant des modèles physio-pathologiquement pertinents, nous visons à caractériser ces mécanismes afin d’exploiter la plasticité clonale induite par l’environnement et l’épigénétique. Cette approche translationnelle a pour finalité d’identifier et de valider des stratégies thérapeutiques innovantes pour prévenir le développement ou la persistance de la maladie et améliorer le pronostic des patients atteints de LAM et de pathologies myéloïdes pré-leucémiques (NMP, SMD).
Axes explorés
Groupe de Lina BENAJIBA : Identification et ciblage des régulateurs extrinsèques des hémopathies myéloïdes
La présence de mutations oncogéniques ne conduit pas systématiquement au développement d’un cancer. Cette discordance entre génotype et phénotype souligne le rôle crucial des mécanismes extrinsèques et du microenvironnement tumoral. Afin de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes pour prévenir le développement et la rechute des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et des néoplasies myéloprolifératives (NMP), notre équipe a comme objectif l’identification de nouvelles cibles exploitables en explorant les interactions entre les cellules hématopoïétiques et leur niche. Pour ce faire, nous développons des modèles de néoplasies myéloïdes, modèles murins humanisés mimant fidèlement la croissance leucémique au sein de la moelle osseuse, offrant ainsi un outil d’analyse à large échelle pour la validation de nouvelles approches thérapeutiques.
Axe 1 : Caractérisation des mécanismes de progression des néoplasies myéloprolifératives (NMP)
Le développement de nouvelles approches translationnelles pour identifier les mécanismes clés de l’émergence des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) post-NMP (néoplasies myéloprolifératives) est crucial pour freiner une évolution clinique défavorable. La transformation leucémique est un processus complexe impliquant l’accumulation intrinsèque d’altérations génétiques au sein des cellules pré-leucémiques, ainsi que des facteurs extrinsèques, tels que l’exposition prolongée aux traitements des phases chroniques des NMP et le dialogue cellulaire entre les cellules hématopoïétiques et leur niche.
En effet, la sélection clonale et la transformation leucémique peuvent résulter de signaux issus du microenvironnement et de l’exposition aux interventions thérapeutiques. Notre objectif est d’identifier la sélection potentielle de mutations délétères induites par les traitements et de décrypter les mécanismes sous-jacents à cette sélection clonale. Afin de caractériser cette transition leucémique, l’équipe adopte une approche translationnelle intégrant l’analyse de bases de données cliniques, des approches de génomique fonctionnelle à large échelle, ainsi que des modèles in vitro et in vivo.
En parallèle, nous développons des outils performants de criblage fonctionnel in vivo au sein de modèles de NMP pertinents, visant à découvrir et valider de nouvelles voies de signalisation favorisant la transformation via les interactions niche-hématopoïèse. Nous étudions également l’impact des traitements des NMP sur les organes non hématopoïétiques, notamment sur la peau. Nos découvertes contribueront ainsi à une meilleure compréhension de l’évolution clonale des NMP par le microenvironnement tumoral, ouvrant la voie à une prévention thérapeutique de la transformation leucémique et autres complications de ces pathologies.
Axe 2 : Rôle de la niche médullaire dans l’oncogenèse et la persistance des LAM : vers un remodelage thérapeutique
Le développement des LAM est un processus complexe partiellement dépendant de l’accumulation intrinsèque d’altérations génétiques au sein des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques. Des travaux récents ont mis en évidence un rôle clé du microenvironnement dans le soutien des cellules leucémiques et la régulation de la résistance aux traitements.
L’objectif de notre équipe est de caractériser de nouvelles dépendances induites par les interactions niche-leucémie. Pour ce faire, nous combinons des approches omiques en cellule unique et des outils de criblage fonctionnel à haut débit appliqués à des modèles in vitro et in vivo physiopathologiquement pertinents. En particulier, l’équipe développe des modèles murins humanisés reproduisant fidèlement les conditions de croissance des cellules leucémiques au sein de la moelle osseuse.
En parallèle, nous décryptons les mécanismes moléculaires et cellulaires du dialogue niche-leucémie en utilisant des approches de transcriptomique, d’épigénomique et de microscopie. Ces travaux visent à ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques combinées ciblant simultanément les cellules leucémiques et leur niche, afin d’améliorer la survie des patients.
Nous développons un processus de validation des cibles identifiées, incluant les étapes précliniques nécessaires au transfert vers la clinique, l’identification de nouveaux biomarqueurs de réponse et l’exploration de synergies thérapeutiques.
Groupe de Camille LOBRY : Contrôle génétique et épigénétique de l’hématopoïèse normale et maligne
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la leucémie aiguë la plus fréquemment diagnostiquée chez l’adulte, avec une survie globale médiocre et près de 50 % de patients rechutant après traitement. Actuellement, il n’existe pas de thérapies ciblées pour cette maladie, ce qui souligne la pertinence biologique et clinique de l’étude des mécanismes moléculaires de son induction et de sa progression.
En général, la plupart des efforts scientifiques se sont concentrés sur le génome codant pour protéines, qui représente moins de 2 % de l’ensemble du matériel génétique chez l’homme. Les régions non codantes du génome jouent un rôle important dans la régulation de la transcription génique. Ces régions comprennent des isolateurs, des enhancers et des ARN non codants. Notre équipe considère que l’étude de ces éléments non codants pourrait aider à décrypter les programmes complexes et coordonnés d’expression génique qui conduisent à l’oncogenèse et aider à la conception de nouvelles thérapies ciblées pour le traitement de cette maladie.
Axe 1 : Étude de la dérégulation des Super-Enhancers dans la pathogenèse de la LAM
Récemment, les Super-Enhancers (SE) ont été caractérisés comme des enrichissements inhabituellement élevés en coactivateurs transcriptionnels et des fortes modifications des queues d’histones (qu’il s’agisse d’enhancers isolés ou groupés). Les SE peuvent être définis virtuellement dans n’importe quel type cellulaire et tendent à présenter une haute spécificité tissulaire. En effet, les cellules leucémiques présentent souvent des profils d’expression génique et une utilisation des enhancers altérés par rapport à leurs homologues normales.
En particulier, les SE ont tendance à être enrichis autour de gènes oncogéniques, dont ils contrôlent l’expression. Nos résultats indiquent que les profils et l’activité des SE dépendent des altérations oncogéniques ; plus spécifiquement, les oncogènes de fusion peuvent détourner des régions génomiques pour créer des SE aberrants de novo, induisant ainsi une surexpression d’oncogènes.
L’équipe utilise des combinaisons d’approches transcriptomiques et épigénomiques à l’échelle du génome, associées à des technologies de criblage à haut débit basées sur CRISPR/Cas9, shRNA et CRISPRi, afin d’interroger les fonctions des SE et leur importance dans la régulation transcriptionnelle et la progression de la leucémie.
Axe 2 : Interaction entre l’épigénétique et le métabolisme dans la transformation et la progression leucémique
La transformation maligne et l’évolution de la leucémie sont marquées par une reprogrammation métabolique profonde, induite par des oncogènes clés et des programmes de régulation tels que MYC.
Cette relation est bidirectionnelle : l’activité catalytique de nombreux régulateurs épigénétiques dépend étroitement de la disponibilité des métabolites intermédiaires. Par conséquent, les dysfonctionnements métaboliques impactent directement les profils d’expression génique des cellules leucémiques.
La compréhension de cette synergie fonctionnelle est essentielle pour identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques. En collaboration avec le laboratoire du Dr. Puissant, nous utilisons des modèles in vivo et in vitro ainsi que des analyses multi-omiques intégrées pour élucider la complexité de ces mécanismes.
Axe 3 : Méthodes multi-omique et conception de pipelines bio-informatiques
L’utilisation croissante du séquençage à haut débit et des techniques multi-omiques a rendu la recherche en cancérologie dépendante d’analyses de biologie moléculaire et de bio-informatique complexes. Ces approches de pointe restent cependant difficiles pour les biologistes non spécialistes.
Notre équipe apporte un support technique pour la réalisation de protocoles omiques (RNA-seq, scRNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq) et de criblages fonctionnels à haut débit (CRISPR/Cas9, shRNA). En parallèle, des pipelines d’analyse bio-informatique standardisés sont développés pour permettre aux chercheurs d’exploiter et d’interpréter leurs propres données.
Groupe de Lara ZAFRANI : Étude des complications aiguës graves de la LAM et de leur impact sur l’évolution de la maladie
Les patients atteints de LAM présentent un risque élevé de décès précoce lié à des complications graves (sepsis, infiltration tissulaire, leucostase, syndrome de lyse tumorale). Notre équipe s’intéresse aux mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces complications et à la défaillance d’organes aiguë qu’elles induisent. Notre objectif est d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à réduire la mortalité liée aux complications aiguës et à limiter leurs effets à long terme sur l’évolution de la maladie.
Axe 1 : Caractérisation des mécanismes de défaillance d’organes liés à la LAM (lyse tumorale, leucostase)
Entre 5 et 20 % des patients atteints de LAM présentent initialement une hyperleucocytose majeure. Ces patients sont exposés à un risque élevé de complications aiguës engageant le pronostic vital, liées à l’infiltration tissulaire par les blastes, à la leucostase ou au syndrome de lyse tumorale.
Notre équipe a démontré que la dysfonction endothéliale joue un rôle central dans l’insuffisance rénale aiguë associée au syndrome de lyse tumorale. À travers l’expression de différentes molécules d’adhésion, les interactions entre les cellules leucémiques et endothéliales semblent jouer un rôle important dans l’insuffisance respiratoire aiguë chez les patients atteints de LAM.
En utilisant des modèles in vivo de LAM et la microscopie intravitale, nous visons à explorer la dysfonction endothéliale dans les différents organes cibles de ces complications. Décrypter les mécanismes de ce dialogue bidirectionnel entre cellules leucémiques et cellules endothéliales permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la survie des patients.
Axe 2 : Analyse de l’impact du sepsis sur le microenvironnement tumoral, la prolifération leucémique et l’évolution de la LAM
Les patients atteints de LAM présentent un risque accru de mortalité précoce en raison de complications infectieuses nécessitant souvent une admission en unité de soins intensifs. En effet, le risque de sepsis chez les patients souffrant d’hémopathies malignes a été estimé à 15 fois celui de la population générale. Parmi les patients cancéreux, ceux atteints de LAM développant un sepsis présentent un taux de mortalité nettement plus élevé. Les infections bactériennes aiguës peuvent altérer le microenvironnement tissulaire et influencer ainsi la tumorigenèse du système hématopoïétique.
Les signaux inflammatoires générés par la réponse immunitaire au sepsis peuvent impacter directement les cellules souches hématopoïétiques. Les cytokines circulantes semblent atteindre ces cellules au sein de leur niche via la circulation systémique en favorisant la survie des cellules leucémiques. Les cytokines pro-inflammatoires régulent de manière critique l’hématopoïèse, les progéniteurs hématopoïétiques et la niche médullaire.
En induisant un sepsis dans des modèles de LAM et de NMP (néoplasies myéloprolifératives) pertinents in vitro et in vivo, nous visons à explorer les signaux cellulaires et moléculaires essentiels déclenchés par l’inflammation liée au sepsis. L’objectif est de comprendre l’interaction entre cette inflammation et le microenvironnement leucémique, laquelle pourrait exercer une influence déterminante sur la progression de la maladie.
Membres de l'équipe
Carla ZINDEL
Master 2
Emmanuelle TOUZE
Master 2
Alumni de l'équipe
Alexia MONIER
Master 1
Blandine ROUX
Doctorante
Camille GONZALES
Master 1
Chiara GLEN
Stage de fin d’études
Clarissa MUJACIC
Master 2
Elsa BARREAU
Master 1
Elsa SALLES
Étudiante en L3 (Stage d’été)
Enora LE GOFF
Master 2
Hélène CABANAS
Post-doctorante
Hélène LEDDEN-HASS
Ingénieure de Recherche
Imène RÉSINE
Master 2
Jiang HU
Post-doctorant
Juan PARDO
Master 2
Julie THÉVÉNOT
Master 1
Juliette BONTOUX
Master 1
Kathleen FLOSSEAU
Technicienne de laboratoire
Lauriane CHALON
Master 2
Maëlys TOSTAIN
Master 1
Marie-Charlotte LAIGUILLON
Post-doctorante
Marion ANTONINI
Master 1
Marta LUPERTO
Doctorante
Mirjam STRANZL
Stage de fin d’études
Morgane DENIS
Post-doctorante
Morgane GROSSET
Master 2
Nina KACI
Post-doctorante
Paul-Arthur MESLIN
Doctorant en bioinformathique
Raphaël MARIE
Ingénieur d’Etudes
Rayan DAHER
Master 2
Safaa MISKI
Stage de fin d’études
Salima BENBARCHE
Post-doctorante
Samia OUSSOUS
L3 Summer Student
Sarah KALFA
Étudiante en IUT
Yannis BELLOUCIF
Doctorant
Publications
2025 Blood
Advances in the critical care management for patients with hematological malignancies
Azoulay E, Zafrani L, Nates J, Maillard A, Chean D, Ferreyro B, Nelson JE, Bauer PR, Puxty K, Gutierrez C, Bigé N, Mariotte E, Valade S, Boell B, Puntillo K, Lafarge A, Soares M, Schellongowski P, Canet E, Castro P, Demoule A, Pène F, Munshi L, Shimabukuro-Vornhagen A, Staudinger T, Russell L, Fernandez S, Kochanek M, Lemiale V, von Bergwelt-Baildon M, Darmon M, Martin-Loeches I.
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Outcome of patients with accelerated and blast-phase myeloproliferative neoplasms not eligible for intensive chemotherapy or allogeneic hematopoietic cell transplantation treated by azacitidine alone or in combination-A FIM study
Orvain C, Tavitian S, Mediavilla C, Boyer F, Santagostino A, Venton G, Madene S, Marchand T, Turlure P, Lara D, Le Clech L, Le Du K, Robin JB, Willems L, Blouet A, Systchenko T, Wemeau M, Pasquer H, Mercier M, Nicol C, Legros L, Machet A, Nicolini FE, Roy L, Salvado C, Denis G, Lestang E, Laribi K, Luque Paz D, Kiladjian JJ, Lippert E, Benajiba L, Ianotto JC.
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