Équipe BOUAZIZ

Immunité Cutanée et Inflammation

Nous décryptons les endotypes immunologiques de dermatoses sévères (prurigo nodulaire, dermites d’interface) par une approche d’immunologie des systèmes, afin d’identifier des biomarqueurs prédictifs de la sévérité et de la réponse aux biothérapies, et d’orienter une médecine de précision.

En collaboration avec le Dr Reem Al-Daccak , nous caractérisons, par la même approche d’immunologie des systèmes, dans le sang et la peau, les signatures immunitaires associées au vieillissement en bonne santé, afin de comprendre les déterminants de la résilience systémique et cutanée versus l’inflammation persistante. Nous cherchons également à identifier des cibles et leviers transposables susceptibles de moduler et de ralentir l’inflammation persistante associée à l’âge, et à orienter le développement de stratégies d’intervention.

Approche : Nous utilisons l’immunologie des systèmes qui combine un phénotypage cellulaire multiparamétrique (cytométrie) et un profilage multi-omique. Dans le sang, nous intégrons notamment transcriptomique (bulk et single-cell), protéomique et métabolomique ; dans la peau, nous combinons transcriptomique et analyses tissulaires avec des mesures du microbiome cutané, ainsi que des approches protéomiques/métabolomiques lorsque pertinent.

L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie rare et sévère, causée par des mutations du collagène de type VII. Elle se traduit par une fragilité extrême de la peau et des muqueuses, des cicatrisations lentes et des ulcérations persistantes. Au-delà de ces symptômes, des anomalies du système immunitaire et de la réponse inflammatoire aggravent la maladie et favorisent des complications chroniques. En collaboration avec le Dr. H. Le Buanec, notre projet vise à mieux comprendre la physiopathologie immunitaire de l’EBDR pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes. Nous analysons des échantillons de sang et de peau de patients adultes suivis au Centre national de référence MAGEC – Hôpital Saint-Louis, en comparaison avec des donneurs sains. Grâce à des techniques de pointe à haute dimension, cytométrie de masse unicellulaire (CyTOF), imagerie de masse (Hyperion), profilage du métabolisme énergétique (SCENITH) et lipidomique, nous cartographions les populations immunitaires et leur activité fonctionnelle. Les données sont ensuite intégrées via l’intelligence artificielle pour définir la signature immunologique globale des patients et identifier des mécanismes pouvant guider de nouvelles approches thérapeutiques ciblées. Notre objective final et de réduire les symptômes, améliorer la cicatrisation et la qualité de vie des patients, tout en ouvrant la voie à des interventions moins invasives et plus efficaces.

La reprogrammation du système immunitaire pour favoriser la cicatrisation et la régénération tissulaire constitue une stratégie prometteuse pour les patients atteints d’EBDR. Nous testons l’hypothèse selon laquelle les vésicules extracellulaires (EV/Exs) dérivées de trophoblastes primaires et de leurs lignée modèle HIPEC peuvent en réduisant l’inflammation et en restaurant des réponses immunitaires appropriées, représentent une stratégie innovante, sans cellules, pour soulager les symptômes de l’EBDR et améliorer la santé et la qualité de vie des patients. Nous étudions leur impact sur les cellules immunitaires adaptatives et innées, leur capacité à favoriser la cicatrisation, ainsi que leur rôle dans la modulation du métabolisme lipidique, essentiel à l’activation et à la fonction des cellules immunitaires. Parallèlement, nous identifions les composants actifs des EV/Exs — protéines et microARN — responsables de leur activité régulatrice, grâce à des approches omiques et des expériences ciblées. Ces travaux visent à poser les bases d’une thérapie acellulaire innovante, capable de restaurer l’homéostasie immunitaire et de soutenir la réparation tissulaire chez les patients EBDR.

ImmuneSkinBank est une cohorte prospective translationnelle menée à l’hôpital Saint-Louis, incluant 600 patients atteints de maladies cutanées inflammatoires modérées à sévères. Le suivi longitudinal sur 10 ans avec prélèvements répétés permet une approche multi-omiques intégrant transcriptomique cutanée, immunophénotypage des populations lymphocytaires et neutrophiliques (Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg), et métagénomique du microbiote cutané, avec pour objectif d’identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse thérapeutique et de nouvelles cibles thérapeutiques dans les dermatoses inflammatoires.

EARLY/HS est une cohorte prospective translationnelle visant à combler une lacune majeure dans la compréhension de l’hidradénite suppurée : le délai diagnostique moyen de 10 ans empêche toute étude de l’histoire naturelle précoce de la maladie. En recrutant 100 patients développant une HS confirmée, le projet déploie une approche multi-omiques intégrant séquençage single-cell RNA, métagénomique shotgun afin d’identifier les signatures biologiques prédictives de progression vers les formes cicatricielles sévères (Hurley II/III) et de définir des endotypes hôte-microbiome permettant une stratification thérapeutique précoce.

Le projet WNT-HS vise à élucider le rôle de la voie Wnt/β-caténine dans l’hidradénite suppurée. Ce projet est mené en collaboration avec le Karolinska Institutet à Stockholm, Suède.

(i) Améliorer les connaissances sur la physiopathologie de la cicatrisation dans les chéloïdes, les fibroses cicatricielles, les alopécies frontales fibrosantes, les brûlures ou la peau âgée.

(1) Cicatrisation dystrophique : les cicatrices chéloïdes sont des tumeurs cicatricielles bénignes, riches en collagène, liées à un processus de cicatrisation anormale. Nous approfondissons nos travaux sur l’hétérogénéité des fibroblastes (principaux acteurs de la formation des chéloïdes) en distinguant les entités superficielles/extensives et nodulaires, et dans une même chéloïde, derme superficiel et profond ou centre et périphérie. Nous étudions les altérations géniques (Single Cell RNAseq) et fonctionnelles (prolifération, migration, forces mécaniques de traction…) des fibroblastes chéloïdiens et complétons notre approche à l’aide d’algorithmes récemment conçus par l’intelligence Artificielle afin de découvrir de nouveaux axes thérapeutiques pour ces cicatrices dystrophiques bégnines mais difficiles à traiter.

(2) Cicatrisation chez les brûlés : afin d’améliorer les mécanismes de cicatrisation et d’épidermisation chez les patients brûlés, souvent défaillants dans la peau âgée, nous avons mis en place une étude in vitro/in vivo avec le Service de Chirurgie Reconstructive-Centre des brûlés de l’hôpital Saint-Louis. Cette étude porte sur les effets des composants du plasma riche en plaquettes («Platelet Rich Plasma», PRP) sur les fonctions des cellules cutanées in vitro et in vivo.

(3) Age et cicatrisation : l’analyse transcriptomique (RNAseq) et l’étude des signatures sécrétomiques et protéomiques (HLPC/Mass Spectrométrie) des fibroblastes de peau jeunes (<35 ans) et âgées (>55 ans), en quiescence ou stimulés par le TGFβ, ont démontré un différentiel de la majorité des protéines associées au cytosquelette entre les deux panels d’âge, ce en corrélation avec une altération des forces de traction, des fonctions migratoires et contractiles des fibroblastes. Ces données ouvrent sur des cibles moléculaires majeures pour réverser les signes du vieillissement cutané que nous abordons en pharmacologie avec des phytomolécules innovantes encapsulées dans des Emulsions.

(4) Age et perte de cheveux : nos travaux sur l’immunosénescence cutanée liée à la perte de cheveux chez les hommes (alopécie androgénique) et à la fibrose alopécique féminine nous conduisent à poursuivre l’identification de biomarqueurs cette fois dans l’alopécie cicatricielle chez les femmes (thèse CIFRE 2024-2027 en partenariat avec L’Oréal). Nous menons ainsi une étude in vivo dans une cohorte de 80 femmes pré- ou post-ménopausées afin de quantifier des paramètres biophysiques sur le cheveu in situ et d’identifier sur des biopsies du scalp, des biomarqueurs moléculaires et géniques qui seraient associés à la perte de cheveux liée à l’âge chez la femme en période péri-ménopause.

(ii) Démontrer le rôle clé de la réponse immunitaire innée (neutrophiles, NK, macrophages…) dans le processus de cicatrisation avec pour but d’améliorer la prise en charge clinique des plaies et de développer de nouveaux dispositifs médicaux. Etudes fondamentales in vitro sur les cellules du système immunitaire inné – lymphocytes NK, macrophages M2 versus M12 et neutrophiles -, analyse approfondie de leur interaction avec les cellules du tissu mésenchymateux et étude des effets de pansements à base d’alginates de calcium couramment utilisés en clinique.

Objectif : Développement de nouveaux topiques pour les dermatoses inflammatoires et autre pathologie cutanée impliquant une interaction entre le système immunitaire infiltrant la peau et les cellules résidentes du micro-environnement cutané.

Description : Dans le cadre de 3 projets ANR successifs (ELUSUB 2016-2020, NOEMID 2021-2024, et CRYSTALEM 2025-2028), en collaboration avec le Prof Nicolas Huang, physico-chimiste (Institut Galien), nous développons des émulsions de Pickering qui permettent la co-encapsulation de plusieurs principes actifs: – un agent immunosuppresseur (ex : tacrolimus ou inhibiteur JAK/STAT) inséré dans des nanoparticules (NP) ; – un anti-inflammatoire (ex : calcitriol, curcumine…) dans la phase huileuse stabilisée par les NP ; – un troisième agent (ex : acide hyaluronique) dans la phase aqueuse externe, pour favoriser l’onctuosité de la préparation et limiter, de par ses propriétés hydratante et anti-aging, le desséchement cutané et son vieillissement souvent accru dans les dermatoses inflammatoires. Ciblage de pathologies cutanées plus ou moins rares, inflammatoires (psoriasis, DA) ou fibrosantes (i.e. pelade, chéloïdes, morphée, GVHD, sclérodermie…), toutes prurigineuses, en ciblant la composante neuro-inflammatoire liée à l‘axe HPA cutané.

La vascularite à IgA (VIgA) est l’une des vascularites les plus fréquente. Elle atteint la peau de façon quasi constante, parfois le système digestif et le rein, conditionnant le pronostic de la maladie. Les traitements sont mal codifiés et le recours aux immunosuppresseurs conventionnels est fréquent, en l’absence d’alternative ciblée. La physiopathologie de la VIgA est quant à elle mal connue. Notre objectif est de caractériser les populations cellulaires, résidentes dans la peau et circulantes dans le sang, impliquées dans la VIgA. Nous espérons pouvoir caractériser les populations cellulaires immunes impliquées dans la VIgA ainsi que leurs interactions avec les cellules résidentes de la peau, en particulier endothéliales. Nous cherchons également à différencier les spécificités cellulaires et moléculaires des VIgA cutanée pure des VIgA avec atteinte d’organe. Cette caractérisation nous permettrait de définir d’éventuels biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Les Dermatoses Bulleuses Auto-Immunes (DBAI) jonctionnelles forment un groupe hétérogène de maladies auto-immunes rares touchant la peau et/ou les muqueuses, caractérisées par la présence d’auto-anticorps pathogènes se déposant sur la membrane dermo-épidermique. L’objectif de ce travail est double. D’une part, nous cherchons à explorer les profils inflammatoires cutanés dans les formes moins décrites de dermatoses bulleuses jonctionnelles (épidermolyses bulleuses acquises, formes atypiques frontières entre pemphigoïde bulleuses et muqueuses) afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. D’autre part, notre objectif est d’étudier les lymphocytes B auto-réactifs dans la pemphigoïde bulleuse à l’échelle circulante et tissulaire et d’évaluer le potentiel thérapeutique de leur ciblage spécifique.