Équipe PUISSANT
Mécanismes moléculaires du développement des leucémies aiguës myéloïdesEn apprendre plus sur l'équipe
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la première cause de décès par cancer du sang et reste largement réfractaire aux traitements actuels, ce qui rend crucial le développement de nouvelles approches. L’équipe concentre son activité sur la compréhension de la biologie complexe des LAM et le développement d’approches thérapeutiques prometteuses, visant notamment à optimiser la réponse aux thérapies ciblées existantes et aux traitements de première ligne.
Notre laboratoire adopte une approche globale pour décrypter les réponses cellulaires altérées des cellules leucémiques. En effet, nous utilisons des stratégies de criblage à large échelle, de génomique fonctionnelle et de protéomique appliquées à des modèles murins précliniques (xénogreffes issues de souris syngéniques et de patients, PDX).
Ces travaux ont permis la découverte et la caractérisation de nouvelles cibles induisant une progression leucémique, ainsi que l’identification de stratégies moléculaires prometteuses pour cibler des oncoprotéines jusqu’alors considérées comme non ciblables et renforcer la réponse thérapeutique.
Axes explorés
Axe n°1 : Impact de la plasticité métabolique sur la dynamique de progression des LAM
En utilisant la LAM comme modèle, l’objectif est d’élucider le rôle du métabolisme cellulaire dans la progression leucémique et l’adaptation au traitement. Pour cela, des approches de criblage fonctionnel à grande échelle sont mises en œuvre in vivo afin d’évaluer l’impact de leviers métaboliques et épigénétiques sur la capacité des blastes leucémiques à progresser vers la malignité et à s’adapter aux contraintes thérapeutiques, indépendamment des variations mutationnelles et de l’hétérogénéité clonale.
Axe n°2 : Décryptage de l’hétérogénéité intra tumorale et de la dynamique évolutive des LAM
La LAM émerge de l’accumulation d’altérations génétiques et épigénétiques, souvent dans un contexte de vieillissement du système hématopoïétique. Afin de mieux comprendre la diversité intratumorale des cellules leucémiques, notre équipe utilise des technologies de pointe en cellule unique (single-cell) pour étendre la définition des clones leucémiques au-delà de la génétique, en intégrant l’hétérogénéité épigénétique et fonctionnelle dans leur caractérisation.
Des biomarqueurs de la diversité leucémique seront développés pour évaluer leur valeur pronostique et prédictive au sein de cohortes de patients. Pour ce faire, nous appliquons des méthodologies d’analyse bio-informatique et biostatistique à des modèles de souris syngéniques, combinées au séquençage profond d’échantillons sériels de patients (diagnostic/rechute), afin de préciser les trajectoires évolutives des clones leucémiques depuis l’initiation jusqu’à la résistance au traitement.
Ces connaissances seront exploitées pour identifier des « impasses adaptatives » que les cellules transformées seront forcées d’emprunter, qui pourraient être utilisés pour le développement de stratégies thérapeutiques.
Axe n°3 : Amélioration de la médicine de précision dans la LAM
Les standards de soins actuels pour les LAM nouvellement diagnostiquées ou réfractaires/en rechute reposent sur l’état clinique du patient et la stratification du risque génétique. Cependant, seulement quelques mutations génétiques peuvent être ciblées par des thérapies. Pour pallier cette limitation, nous avons développé la plateforme RAINBOW, un outil de criblage à haut débit par cytométrie en flux permettant de concevoir ou de valider des biomarqueurs pour les thérapies existantes, incluant des tests de sensibilité aux médicaments ex vivo en conditions mimant la niche. L’objectif est d’améliorer le parcours de soin des patients et d’identifier de nouvelles stratégies de repositionnement thérapeutique ou des nouvelles combinaisons.
Ce projet sera facilité par la collaboration avec le groupe coopératif ALFA et le programme du Plan France Médecine Génomique 2025, afin de mener des études précliniques et collaboratives dans le cadre d’essais cliniques multicentriques de phases I à III.
Membres de l'équipe
Kevin BOUMEGHAR
AHU, CCA Inserm-Bettencourt
Thorsten BRAUN
PU-PH, HDR
Alumni de l'équipe
Angela SU
Responsable de laboratoire - 2016-2019
Antoine FORGET
PhD - 2019-2020
Bryann PARDIEU
PhD - 2017-2021
Christopher F. BASSIL
PhD / Étudiant - 2021
Clémentine CHAUVEL
PhD - 2019-2020
Gaël FORTIN-NOUËL
Étudiant - 2020-2021
Gaetano SODARO
Chercheur postdoctoral - 2017-2022
Giuseppe Di FEO
Étudiant - 2021-2023
Justine PASANISI
Technicienne - 2018-2022
Khansa SAADALLAH
Étudiante en master - 2019
Laura DESBOUDES
PhD - 2017-2019
Lisa AZIEZ
Étudiante en master - 2021
Loïc VASSEUR
Étudiant en master - 2020-2021
Michela PALAMIN
Étudiante en master - 2022
Reinaldo DAL BELLO Jr
MD/PhD - 2016-2020
Romane JOUDINAUD
Étudiante en master - 2020-2021
Swann BREDIN
MD - 2018
Victoire DE MARCELLUS
Étudiante en master - 2021-2022
Publications
2025 Nature Metabolism
Pathway coessentiality mapping reveals complex II is required for de novo purine biosynthesis in acute myeloid leukaemia
Stewart AE, Zachman DK, Castellano-Escuder P, Kelly LM, Zolyomi B, Aiduk MDI, Delaney CD, Lock IC, Bosc C, Bradley J, Killarney ST, Stuart JD, Grimsrud PA, Ilkayeva OR, Newgard CB, Chandel NS, Puissant A, Wood KC, Hirschey MD. co-last authors.
Consulter2024 Nature Cancer
Targeting a lineage-specific PI3Kɣ–Akt signaling module in acute myeloid leukemia using a heterobifunctional degrader molecule
Kelly LM, Rutter JC, Lin KH, Ling F, Duchmann M, Latour E, Arang N, Pasquer H, Ho Nhat D, Charles J, Killarney ST, Ang HX, Namor F, Culeux C, Lombard B, Loew D, Swaney DL, Krogan NJ, Brunel L, Carretero É, Verdié P, Amblard M, Fodil S, Huynh T, Sebert M, Adès L, Raffoux E, Fenouille N, Itzykson R, Lobry C, Benajiba L, Forget A, Martin AR, Wood KC, Puissant A.
Consulter2022 Journal of Clinical Oncology
Decitabine Versus Hydroxyurea for Advanced Proliferative Chronic Myelomonocytic Leukemia: Results of a Randomized Phase III Trial Within the EMSCO Network.
Itzykson R, Santini V, Thepot S, Ades L, Chaffaut C, Giagounidis A, Morabito M, Droin N, Lübbert M, Sapena R, Nimubona S, Goasguen J, Wattel E, Zini G, Torregrosa Diaz JM, Germing U, Pelizzari AM, Park S, Jaekel N, Metzgeroth G, Onida F, Navarro R, Patriarca A, Stamatoullas A, Götze K, Puttrich M, Mossuto S, Solary E, Gloaguen S, Chevret S, Chermat F, Platzbecker U, Fenaux P
Consulter2022 Nature Cancer
P2RY2-AKT activation is a therapeutically actionable consequence of XPO1 inhibition in acute myeloid leukemia.
Lin KH, Rutter JC, Xie A, Killarney ST, Vaganay C, Benaksas C, Ling F, Sodaro G, Meslin PA, Bassil CF, Fenouille N, Hoj J, Washart R, Ang HX, Cerda-Smith C, Chaintreuil P, Jacquel A, Auberger P, Forget A, Itzykson R, Lu M, Lin J, Pierobon M, Sheng Z, Li X, Chilkoti A, Owzar K, Rizzieri DA, Pardee TS, Benajiba L, Petricoin E, Puissant A, Wood KC. co-last authors.
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