Équipe MARIE-CARDINE

Onco-Dermatologie et Thérapies

Axe 1 : Lymphomes T cutanés: caractérisation cellulaire et développement de nouvelles thérapies

Les lymphomes cutanés à cellules T (LCT) représentent un groupe hétérogène de lymphomes non hodgkiniens prenant naissance dans la peau. Nos recherches portent principalement sur deux types de LCT : le mycosis fongoïde (MF), où les cellules tumorales s’accumulent dans la peau, et le syndrome de Sézary (SS), une forme très agressive caractérisée par la présence de cellules malignes à la fois dans la peau et le sang. La physiopathologie de ces maladies reste controversée, notamment en ce qui concerne l’origine des cellules tumorales et les facteurs déclencheurs de la tumorigénèse. Bien que les cellules malignes aient été identifiées comme une expansion clonale de lymphocytes T CD4+ à phénotype mémoire, leur détection phénotypique repose sur la perte d’antigènes pan-T tels que CD26 et/ou CD7. Nos travaux antérieurs ont permis d’identifier le premier marqueur positif des lymphocytes T malins cutanés et circulants du MF et du SS : le récepteur des cellules NK KIR3DL2. Une étude pré-clinique, réalisée au laboratoire, a permis de démontrer qu’il était possible de promouvoir la déplétion des cellules tumorales in vitro, ex vivo et in vivo, en présence d’un anticorps anti-KIR3DL2. Suite à cette preuve de concept, un essai clinique de phase I/II a été mis en place, qui a montré des résultats convaincants en termes de sécurité et d’efficacité thérapeutiques chez les patients atteints du syndrome de Sézary.

Dans la mesure où 10 % des patients atteints du syndrome de Sézary présentent des lymphocytes T malins n’exprimant pas KIR3DL2, nous poursuivons nos recherches afin d’identifier de nouveaux antigènes tumoraux spécifiques des LTC. Nous avons déjà identifié de nouvelles cibles tumorales (ex: CD39, CCR8) pour lesquelles la promotion d’une déplétion tumorale en présence d’anticorps les reconnaissant est actuellement en cours d’évaluation.

Axe 2 : CD160, nouvel antigène tumoral du mélanome et des cancers du sein

Axe 1 : Interactions protéine-protéine dans le contrôle de l’apoptose : développements thérapeutiques

Le cancer constitue un problème majeur de santé publique et représente, dans ce contexte, un défi considérable pour la découverte de nouveaux médicaments, tant en termes d’identification de cibles thérapeutiques pertinentes que de développement de traitements innovants. Parmi les cibles moléculaires impliquées dans la pathogenèse de divers types de cancers, les interactions protéine-protéine (PPI) jouent un rôle déterminant. Dans ce cadre, notre programme de recherche vise à concevoir et à développer des antagonistes de faible poids moléculaire des PPI agissant sur des régulateurs clés de l’apoptose.

L’un des facteurs majeurs contribuant à la persistance des cellules malignes réside dans le déséquilibre entre molécules pro-survie et molécules pro-apoptotiques. Par ailleurs, l’évasion de l’apoptose, considérée comme l’une des caractéristiques fondamentales du cancer, confère aux cellules tumorales une résistance importante aux approches thérapeutiques actuellement disponibles. Dans cette perspective, le décryptage des mécanismes moléculaires régissant l’apoptose dans le cancer doit permettre : i) d’affiner la compréhension des pathologies étudiées et ii) de fournir une base rationnelle au développement de composés spécifiquement destinés à moduler l’apoptose pathologique.

Partant de ce constat, notre projet vise à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques grâce à l’étude des interactions protéiques dans le domaine de l‘apoptose. L’objectif est de produire des sondes thérapeutiques actives au travers du contrôle des interactions protéine-protéine. L’approche choisie consiste à partir de protéines dont la fonction dans l’apoptose est connue, à identifier leurs partenaires à partir de criblages exhaustifs en double-hybride dans un système de levure, à caractériser leurs fonctions biologiques et à s’interroger quant à la pertinence de ces partenaires comme cibles pharmacologiques. Une fois les cibles sélectionnées, les déterminants structuraux de l’interaction protéine-protéine sont disséqués afin de tenter de construire un inhibiteur de type peptidique, dans un premier temps, possédant les motifs clefs impliqués dans l’interaction. Les molécules ainsi produites sont ensuite évaluées en termes d’efficacité, de toxicité, de tolérance et de propriétés pharmacodynamiques dans différents modèles murins de xénogreffes de lignées cellulaires ou de xénogreffes dérivées de patients. Cette approche nous a permis de concevoir et de breveter une série de peptides pénétrants pouvant cibler des protéines d’échafaudage exprimées de façon ubiquitaire dans les cellules cancéreuses et nécessaires à leur survie, mais pas à celle des cellules saines. Ces peptides sont ainsi capables d’inhiber la croissance tumorale dans différents modèles cancéreux murins.

Axe 1 : Signalisation et thérapies ciblées dans le mélanome

Les projets que nous développons sur le mélanome sont axés sur l’étude de la transduction du signal en aval des principaux oncogènes mutés dans le mélanome, dans le but de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour ces tumeurs. Nous travaillons en étroite collaboration avec le service d’onco-dermatologie afin de transférer rapidement nos résultats en clinique par le biais d’études translationnelles et d’essais cliniques.

La phosphodiestérase de type 4 (PDE4) est un régulateur majeur de la voie de signalisation de l’AMP cyclique et apparaît comme un acteur important dans plusieurs cancers où son expression est souvent associée à un mauvais pronostic. Nous avons démontré que l’inhibition de la voie de signalisation de l’AMPc par les protéines PDE4 est nécessaire à la transformation des mélanocytes par les oncogènes BRAF et RAS, et que la protéine PDE4D est surexprimée dans les mélanomes métastatiques et régule l’invasion par son interaction avec la FAK. Par ailleurs, la surexpression de la protéine PDE4D est aussi associée à la résistance à la thérapie ciblant la voie MAPK. Son inhibition bloque la prolifération des cellules de mélanome ex vivo et in vivo dans un modèle murin suggérant que l’inhibition des protéines PDE4 est une nouvelle option thérapeutique pour le traitement des patients atteints de mélanome.

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est essentielle à la croissance, la survie et la plasticité des cellules tumorales. Au cœur de cette voie, le complexe mTORC2 régule l’activation d’AKT via la phosphorylation sur sa S473. En son sein, la sous-unité SIN1 (appelée aussi MAPKAP1) joue un rôle central en assurant la stabilité et la spécificité de mTORC2 vis-à-vis de ses substrats. Son expression est fréquemment augmentée dans divers cancers, et sa surexpression est associée à une prolifération accrue, une invasion renforcée et une résistance thérapeutique. Par ailleurs, SIN1 constitue un nœud de signalisation à l’interface des voies PI3K/AKT/mTOR et d’autres voies de signalisation fréquemment altérées dans les cancers et en particulier la voie MAPK. Nous avons démontré que SIN1 agissait comme un acteur clé des états de tolérance et de résistance thérapeutique dans le mélanome, soutenant la signalisation de survie en contexte de stress pharmacologique. Nous avons conçu un peptide inhibiteur original capable de bloquer spécifiquement l’interaction RAS-SIN1 qui est très présente dans les cellules résistantes. Ce peptide cellulo-pénétrant induit la dissociation du complexe RAS-SIN1 et diminue la prolifération, augmente l’apoptose, et potentialise l’effet d’un inhibiteur de BRAF. Ce travail met en lumière le rôle tumorigène de SIN1 et propose une stratégie originale de ciblage de l’interaction RAS-SIN1 pour restaurer la sensibilité aux thérapies ciblées des mélanomes mais aussi au-delà.

Axe 1 : En construction