Équipe DE THÉ

Pathologie Moléculaire

Nous avons démontré Pml contrôle la sumoylation, couplant celle-ci aux stress oxydants. Par ailleurs, la protéine Pml normale est indispensable à la réponse des LAP induites par l’expression de la fusion PML/RARA. Des travaux en voie de publication montrent que Pml est également important pour la réponse à la chimiothérapie conventionnelle, via le contrôle de la sénescence. Dans ces deux modèles, nous explorons les relations structure/fonction de Pml (site de détection du redox, sites de sumoylation…).

Dans la LAP, la réponse thérapeutique nécessite la présence de Pml, mais l’initiation de la maladie est liée à l’interférence avec la signalisation de RARA. Effectivement, des maladies proches des LAP classiques ont été décrites après surexpression de RARA suite à une insertion virale. Des études antérieures suggèrent que la répression transcriptionnelle joue un rôle dans l’immortalisation. Nous cherchons à comprendre quels sont les mécanismes moléculaires de la répression et quelle est la nature des cibles d’aval impliquées dans l’acquisition de l’auto-renouvellement et le blocage de la différenciation.

Nous menons deux approches en parallèle. L’une utilise des modèles murins de LAM dans lesquels le gène Pml a été inactivé. Celles-ci présentent un blocage de la réponse à la chimiothérapie conventionnelle, associé à une absence de sénescence induite par le traitement. L’autre modèle explore la réponse transcriptionnelle en cellule unique directement chez les patients. Ces approches, convergentes, permettent d’aborder les réseaux de gènes et les cascades de signalisation mobilisées en réponse à la chimiothérapie conventionnelle.