Équipe TONNERRE

Immunité cellulaire dans les cancers et les infections

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Notre équipe ATIP-Avenir « Immunité cellulaire dans les cancers et les infections » étudie les réponses des lymphocytes T dans différents contextes de pathologies humaines, notamment les cancers et les maladies infectieuses. Notre objectif est de comprendre comment l’hétérogénéité et la plasticité des lymphocytes T façonnent l’efficacité des réponses immunitaires humaines, et comment ces propriétés peuvent être exploitées pour améliorer les stratégies thérapeutiques et vaccinales. En combinant l’analyse d’échantillons humains issus de cohortes cliniques bien caractérisées, des systèmes expérimentaux innovants et des approches multi-omiques de pointe, l’équipe explore les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’activation, la différenciation et la spécialisation fonctionnelle des lymphocytes T. Nos travaux s’inscrivent dans une forte dynamique translationnelle, soutenue par des collaborations académiques, cliniques et industrielles.

Contexte scientifique et enjeux
Les lymphocytes T spécifiques de l’antigène sont des acteurs centraux de l’immunité adaptative. Après reconnaissance de leur antigène, les lymphocytes T naïfs prolifèrent et se différencient en différentes populations effectrices. Une fraction de ces cellules persiste sous forme de lymphocytes T mémoire à longue durée de vie, capables de générer des réponses rapides et efficaces lors d’une nouvelle exposition à l’antigène. Chez l’Homme, ces cellules mémoire peuvent être détectées plusieurs décennies après une infection virale aiguë ou une vaccination. En revanche, en situation de stimulation antigénique chronique — comme lors des infections chroniques ou des cancers — les lymphocytes T acquièrent progressivement un phénotype dysfonctionnel appelé épuisement des lymphocytes T. Cet état, initialement protecteur pour limiter l’immunopathologie, conduit à terme à l’échec du contrôle immunitaire et à la progression de la maladie. Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire aient démontré qu’il est possible de restaurer partiellement les fonctions des lymphocytes T épuisés, ces approches ne bénéficient qu’à une fraction des patients et leur efficacité est souvent transitoire. Nos travaux récents ont montré que l’épuisement des lymphocytes T se consolide avec le temps et laisse des marques durables, persistant même après l’arrêt de la stimulation antigénique chronique (Tonnerre et al. Nat Immunol. 2021 ; Yates et al. Nat Immunol. 2021). Ces résultats soulignent la complexité et l’hétérogénéité des mécanismes moléculaires impliqués dans l’épuisement des lymphocytes T.
Dans ce contexte, une meilleure compréhension des voies cellulaires permettant une réactivation durable des lymphocytes T est essentielle. Par ailleurs, des approches alternatives, telles que les thérapies cellulaires adoptives, sont nécessaires pour surmonter l’épuisement profond ou reconstituer des compartiments lymphocytaires altérés.

Approches expérimentales
L’équipe s’appuie sur des approches multi-omiques pour étudier les lymphocytes T humains et leurs interactions avec le microenvironnement, directement ex vivo ou à l’aide de systèmes de co-culture miniaturisés in vitro. Nos modèles reposent sur des échantillons humains transversaux et longitudinaux issus de patients atteints de cancers (lymphome diffus à grandes cellules B, cancer de la vessie, carcinome hépatocellulaire) ou d’infections virales (influenza, hépatites virales), avant et après immunothérapie ou vaccination. Ces approches intégrées nous permettent d’explorer les réponses immunitaires humaines avec une résolution spatiale, fonctionnelle et moléculaire sans précédent.